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        NAD合成途徑暴露癌癥代謝成癮

        發布時間: 2019-08-23

        4月24日發表在《Nature》上的一項新研究,由加州大學圣地亞哥分校醫學院、路德維希癌癥研究所以及上海交通大學瑞金醫院的科學家組成的研究團隊描述了一套新“規則”,這些規則預測了原發組織如何影響腫瘤基因構成的關鍵方面,具有潛在的重要治療意義。

        該研究團隊由加州大學圣地亞哥分校醫學院病理學系教授Paul S. Mischel領導,他們關注一個重要的細胞分子——煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD),它是許多細胞反應所需的關鍵因子,包括能量代謝、表觀遺傳調控和DNA損傷反應。

        研究團隊發現了原發組織在決定細胞如何產生NAD方面發揮著驚人的作用,這對癌癥治療有著重要的影響。

        通常,正常細胞是通過三種生化途徑中的任何一種來制造NAD。在研究中,該團隊發現癌細胞的行為方式非常不同。通過分析超過7000個腫瘤和2600個與之匹配的19種不同組織類型的正常樣本,結合數學建模和對細胞和小鼠的廣泛研究后,研究人員發現,癌癥發生的地方是癌細胞如何產生NAD的主要決定因素。

        與正常細胞在需要時可以使用三種途徑中的任何一種不同的是,癌細胞只能使用一種NAD合成途徑,這使得它們對該途徑上癮,并且極易受到靶向藥物的干預。

        圖片來源:《Nature》

        具體而言,在某些身體器官中,一種名為煙酸磷酸核糖基轉移酶(NAPRT)的酶高度表達,它是三種途徑之一的關鍵調節因子。這些由高表達NAPRT引起的癌癥器官包括前列腺、卵巢、胃腸道和胰腺組織。

        圖片來源:《Nature》

        它們具有高頻率的NAPRT擴增,并且完全且不可逆地依賴于NAPRT來存活。

        圖片來源:《Nature》

        該研究團隊發現,一種靶向這一途徑的藥物在殺死這些器官產生的腫瘤時非常有效,同時保留了正常組織,這為治療大量癌癥患者提供了一種有希望的新方法。

        這項研究還表明,不通過這些器官產生的癌癥,依賴于表觀遺傳調控變化制造NAD的不同途徑,這表明患有其他類型癌癥的患者需要接受一套針對NAD代謝的不同治療方法。

        Mischel說:“這項工作在多種不同腫瘤類型中識別和靶向NAD代謝的癌細胞特異性途徑,為開發新的特異性、選擇性和極具前景的癌癥療法奠定了基礎,并且可以避免正常組織受到損害。”

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