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        健康長壽的守護者,NMN/NAD+修復DNA的機制研究

        發布時間: 2019-08-14

        2015年,瑞典皇家科學院(Royal Swedish Academy of Sciences)授予托馬斯·林達爾(Tomas Lindahl)、保羅·莫德里奇(Paul Modrich)和阿齊茲·桑薩爾(Aziz Sancar)諾貝爾化學獎,以此表彰他們對DNA修復機制的研究。

        01

        哪些物質損傷DNA?

        對DNA修復的研究早在很多年前就已經開始。

         
         
         
         
         
         
         

        20世紀20年代 

        美國遺傳學家赫爾曼·穆勒(Hermann Muller)發現x射線可以突變并殺死細胞;

         40年代末

         
         

        阿爾伯特·凱爾納(Albert Kelner)研究發現細菌在紫外線損傷導致生長停滯后,可見光可以顯著促進生長恢復;

         
         
         
         
         

        50年代 

        斯坦利·魯珀特(Stanley Rupert)證明了DNA修復酶的存在,并可以拯救紫外線照射的DNA;

         1964年

         
         

        理查德·塞特洛(Richard Setlow)發現胸腺嘧啶二聚體在紫外線照射后不久就從高分子量的輻射基因組DNA中消失,而是以低分子量的形式出現。他和他的同事威廉·卡里爾(William Carrier)將這一結果解釋為胸腺嘧啶二聚體從DNA中被切除。

         

        以上先驅的開創性工作表明:紫外線能夠誘導DNA損傷,導致細胞生長停滯甚至死亡;使用特定光照能夠(部分)修復紫外線的影響。半世紀后的今天,我們已經知道不僅是紫外線,化學毒性物質、藥品、病毒、輻射、內源性有毒物質、DNA復制錯誤等內外多種因素均可造成DNA受損。

        02

        DNA的修復

        DNA中的核糖、堿基以及磷酸二酯鍵都能成為DNA損傷的部位。常見的DNA損傷包括點突變、缺失、插入、倒位或轉位以及雙聯斷裂、堿基破壞、脫落,DNA-蛋白質鉸鏈等。

        DNA損傷之后,機體可以通過一些保護措施修復損傷,包括光逆轉、切除修復、重組修復等。在這些修復所需要的工具中,DNA聚合酶、DNA連接酶顯得十分重要。

        ▼辨別DNA聚合酶、DNA連接酶▼

        1967年,蓋勒特、雷曼、理查德森和赫爾維茨實驗室發現了DNA連接酶,它是DNA代謝的基本酶,如DNA復制、重配對和重組。DNA連接的第一步是用腺苷-磷酸(AMP)部分對連接酶進行腺苷?;?。隨后,AMP部分從連接酶轉移到DNA的5'端的磷酸基團。然后,3'端的羥基攻擊腺苷5磷酸,在兩端之間建立磷酸二酯鍵,完成連接。

        03

        NAD+如何參與DNA修復?

        煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為具有通用功能的輔酶,幾乎參與了所有能量代謝。除作為循環使用的遞電子體,作為被消耗的供體/底物,NAD+參與sirtuins活化、NADPH合成、PARPs激活等途徑,發揮從組蛋白修飾到DNA修復的諸多作用。

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