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        科學家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉移的新功能

        發布時間: 2019-07-08

        北京時間6月27日凌晨,國際學術期刊《自然》(Nature)在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所楊巍維研究組的最新研究成果:UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis。研究首次揭示了糖醛酸代謝通路中的尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌轉移的新功能及作用機制,為肺癌轉移的監測和阻斷提供了新的靶點和生物標志物。

        肺癌是全世界也是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。我國每年肺癌發病人數超過73萬,死亡人數超過61萬,五年生存率低至16.1%,肺癌已然成為“第一大癌癥”與“頭號癌癥殺手”。轉移是肺癌死亡率居高不下的重要原因。傳統手術以及術后放化療可以很好地控制原發腫瘤,但對發生轉移的腫瘤往往束手無策。初步統計,95%以上的腫瘤死亡是由腫瘤轉移造成的。因此,深入理解腫瘤轉移的分子機制不僅有助于腫瘤早期轉移的發現,還將為腫瘤轉移的阻斷提供新的策略,并最終改善癌癥患者的預后。

        代謝異常是惡性腫瘤的重要特征。癌癥相關基因的突變造成了細胞內多條信號通路的改變,從而影響腫瘤細胞的代謝,并重塑腫瘤細胞,以增強其存活和生長能力。實際上,腫瘤細胞需要改變代謝的狀態來應答癌基因信號通路傳遞的增殖信號。除此之外,異常的腫瘤微環境也能進一步改變腫瘤細胞的代謝表型,從而影響腫瘤的發生發展及對治療的反應性。然而,這些異常的代謝如何支撐腫瘤轉移卻鮮為人知。

        楊巍維研究組長期圍繞腫瘤代謝異常功能與調控機制,重點關注腫瘤代謝與信號轉導的交互調控,旨在揭示腫瘤細胞代謝重編程在腫瘤發生發展中的功能及調控機制,為癌癥的診治、藥物研發等提供理論依據及研究基礎(Nature 2011, Cell 2012, Mol Cell 2012, Nat Cell Biol 2013, Cell Res 2017, Mol Cell 2018, PLOS Biol 2018, Nat Commun 2016, 2019)。

        在該項研究中,他們發現在表皮生長因子受體(EGFR)激活的條件下,尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶(UGDH)第473位酪氨酸(Y473)發生了磷酸化。UGDH是糖醛酸途徑的限速酶,可以催化UDP-Glc反應生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GlcUA);后者可以作為細胞合成糖胺聚糖的原料(圖1)。磷酸化的UGDH可與HuR結合,并將UDP-Glc轉化為UDP-GlcUA,從而削弱了UDP-Glc對HuR與SNAI1 mRNA結合的抑制,增強了SNAI1 mRNA穩定性及蛋白表達;SNAI1表達的升高增強了腫瘤細胞遷移能力,進而促進了肺癌轉移(圖2)。

        此外,UDP-Glc水平與肺癌患者的轉移復發密切相關。研究者發現,相比原發灶,轉移灶中肺癌組織的UDP-Glc水平急劇降低;更為重要的是,發生遠端轉移的肺癌患者的血液樣本中含有更低的UDP-Glc水平。此外,他們還發現肺癌組織中UGDH Y473磷酸化水平越高,發生肺癌轉移的幾率越大,且患者的預后越差。

        該研究揭示了UDP-Glc抑制腫瘤的新功能,建立了代謝小分子調控蛋白質功能的新模式,建立了細胞代謝與RNA穩定性調控的新連接,為肺癌轉移的診斷和治療提供了首個生化標志物及干預新策略。

        該研究主要由分子細胞卓越中心楊巍維研究組與中科院大連化學物理研究所李國輝研究組合作完成。廣州大學副教授王雄軍、分子細胞卓越中心博士生劉瑞隆、朱文成、大連化物所楚慧郢為論文共同第一作者,楊巍維和李國輝為該論文的共同通訊作者。該項工作得到分子細胞卓越中心研究員程紅、高棟實驗室博士生李飛的指導與支持。該研究得到國家自然科學基金委、中科院和中組部青年千人計劃的資助,數據收集工作得到分子細胞卓越中心公共技術服務中心分子平臺、細胞平臺、化學平臺、動物平臺和GTP中心的支持。

        圖1 糖醛酸途徑。糖醛酸途徑是糖酵解的分支通路。糖醛酸途徑的原料來自于糖酵解的中間代謝產物葡萄糖6-磷酸。經過幾步反應最終生成UDP-葡萄糖醛酸。UDP-葡萄糖醛酸與己糖胺途徑(Hexosamine Pathway)生成的UDP-乙酰氨基葡萄糖一起用于糖胺聚糖,如透明質酸(Hyaluronic Acid, HA)等物質的生物合成。

        圖2 UDP-Glc調控肺癌轉移的模型。UDP-Glc與RNA結合蛋白HuR相互作用,競爭性抑制HuR對SNAI1 mRNA的穩定效應,從而抑制肺癌轉移;EGFR信號激活可促使UGDH與HuR結合,并將UDP-Glc轉化為UDP-GlcUA,從而解除了它對肺癌轉移的抑制。

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