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        最新研究:這種酶可以延長壽命15.8%,有的假藥要涼了

        發布時間: 2019-07-08

        現如今,NAD+的合成與代謝成為了長壽與抗衰老領域的熱點話題。NAD+是人體中最重要的輔酶,它的含量隨著年齡增長而不斷減少,有助于NAD+合成的物質則能夠延緩年齡相關功能衰退,治療年齡相關疾病,已有了充分的科學依據[1]。

        近年來,科學家們圍繞著NAD+的合成發現了許多關鍵的中間體,如煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核糖核苷(NR)。今年6月,美國華盛頓大學的今井教授和他的研究團隊為這支抗衰老隊伍再添一員大將。研究證實,增加NAD+合成中一種關鍵酶eNAMPT的循環水平,能夠改善小鼠的健康狀況,延緩衰老。研究成果發表在6月13日的Cell Metabolism上[2]:

        這次的主角eNAMPT全稱為“細胞外煙酰胺磷酸核糖轉移酶”。在哺乳動物中,煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)是NAD+主要合成途徑中的限速酶,能夠將煙酰胺與5'-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)轉化為NMN。NAMPT有兩種形式:細胞外(eNAMPT)與細胞內(iNAMPT),其中iNAMPT對NAD+生物合成的促進作用已經被充分證實[3]。

        早在2015年,今井教授和他的研究團隊就對細胞外NAMPT進行了研究[4],他們關注到:與NAD+一樣,隨著年齡的增長,eNAMPT的循環水平在小鼠和人類中顯著下降。

        研究人員隨后考慮了這種下降會不會對機體的衰老產生影響。他們以脂肪組織特異性Nampt敲除(ANKO)小鼠為研究對象,這種小鼠體內Nampt含量低于正常小鼠。實驗發現,ANKO小鼠不僅在脂肪組織中表現出低水平NAD+,而且在其他遠端組織如下丘腦中也顯著降低。

        當以脂肪組織特異性Nampt敲入(ANKI)小鼠為研究對象時則發現,小鼠體內eNAMPT的循環水平高于正常小鼠。對比發現,脂肪組織分泌的eNAMPT能夠調節小鼠下丘腦的NAD+合成與相關功能[5]。在下丘腦、海馬體、胰腺和視網膜在內的多種組織循環中,NAD +水平呈年齡依賴性下降,而過表達的eNAMPT減輕了這種趨勢。

        在后續的一系列測試中,ANKI老年小鼠的體力活動、睡眠質量、葡萄糖刺激的胰島素分泌,視網膜光感受器功能和認知功能都有顯著提升。研究人員給出了可能的解釋:

        在下丘腦中,NAD +與SIRT1信號傳導負責調控衰老與壽命 [6];在海馬體中,NAMPT在興奮性神經元尤其是CA1區的神經元的功能中起重要作用[7];在胰島β細胞中,NAMPT和SIRT1調控由葡萄糖刺激的胰島素分泌[8];在視網膜中,NAMPT和線粒體SIRT3 、SIRT5調節視桿和視錐光感受器神經元的功能 [9]。而這些是最容易受NAD +衰退影響的組織。

        eNAMPT的抗衰老作用也有助于延長小鼠的中位壽命。有趣的是,ANKI雌性小鼠的中位壽命顯著延長(13.4%),而雄性小鼠的中位壽命與死亡率沒有明顯變化,其對延長生存時間的作用似乎存在性別差異,這可能是由于雌性小鼠對eNAMPT和NAD +水平的變化具有更高的敏感性。

        在老年ANKI小鼠中,研究人員沒有觀察到eNAMPT有任何嚴重不良反應如炎癥和癌癥風險,反駁了“eNAMPT作為促炎細胞因子發揮功能”的觀點。

        由于脂肪組織是循環eNAMPT的主要來源,研究人員猜測,脂肪儲存的NAD +的高含量很有可能是提高了循環eNAMPT水平,從而延長壽命的關鍵決定因素。根據2011年Liao等人的研究結果顯示,飲食限制延長壽命的效果與脂肪減少量成反比,脂肪減少最少的菌株更可能顯示壽命延長[10]。這表明與脂肪相關的某些因素對于飲食限制條件下壽命的延長是必要的。

        雖然先前的實驗發現了eNAMPT與下丘腦之間存在某種聯系,但不能解釋eNAMPT究竟如何調節下丘腦中NAD+的水平。

        在這次的實驗中,研究人員發現了全新的由細胞外囊泡(EV)介導的eNAMPT遞送機制。他們從小鼠血漿與37至80的男性血漿樣品中純化得到了細胞外囊泡(EV),并測定EV中是否包含eNAMPT。

        結果顯示,在小鼠和人體內,eNAMPT通過全身血液循環攜帶在細胞外囊泡(EV)中,含有EV的eNAMPT被內化到原代下丘腦神經元中并在細胞內增強NAD +生物合成。在衰老期間,血漿中eNAMPT水平的變化是由于EV所含eNAMPT的特異性變化。含有eNAMPT的EV能夠被內化到細胞中并且在細胞內增強NAD +生物合成。

        研究人員最后測試了從年輕小鼠血漿中純化的含eNAMPT的EV能否延長老年小鼠的壽命。他們每周將從4-12個月大的小鼠中純化的EV注射到26個月大的雌性小鼠中,直至老年鼠死亡并統計了結果:

        注射eNAMPT的EV后,老年鼠的中位壽命延長了10.2%,最大壽命延長了15.8%,并且相比自然衰老的小鼠,注射EV的小鼠有更健康的外觀、更高的生理活性。

         

        參考文獻:

        [1] Cantó, Carles, Menzies K, Auwerx J . NAD+ Metabolism and the Control of Energy Homeostasis: A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus[J]. Cell Metabolism, 2015, 22(1):31-53.

        [2] Mitsukuni Yoshida,Akiko Satoh. Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice[J]. Cell Metabolism,2019.05.015

        [3] Yoshino J, Baur J A, Imai S I . NAD +, Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR[J]. Cell Metabolism, 2017:S1550413117306708.

        [4] Yoshino J, Baur J A, Imai S I . NAD +, Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR[J]. Cell Metabolism, 2017:S1550413117306708.

        [5] Yoshino J, Baur J A, Imai S I. NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR.[J]. Cell Metabolism, 2017, 27(3):S1550413117306708.

        [6] Satoh A, Brace C, Rensing N, et al. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH[J]. Cell Metabolism, 2013, 18(3):416-430.

        [7] Stein L R, Wozniak D F, Dearborn J T, et al. Expression of Nampt in Hippocampal and Cortical Excitatory Neurons Is Critical for Cognitive Function[J]. Journal of Neuroscience, 2014, 34(17):5800-5815.

        [8] Revollo J R, K?Rner A, Mills K F, et al. Nampt/PBEF/Visfatin Regulates Insulin Secretion in β Cells as a Systemic NAD Biosynthetic Enzyme[J]. Cell Metabolism, 2007, 6(5):0-375.

        [9] Mills K, Yoshida S, Stein L, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice[J]. Cell Metabolism, 2016:S1550413116304958.

        [10] Liao C Y, Rikke B A, Johnson T E, et al. Fat maintenance is a predictor of the murine lifespan response to dietary restriction[J]. Aging Cell, 2011, 10(4):629-639.

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